摘要 目的:评价美罗华联合环磷酰胺、吡柔比星、长春新碱、泼尼松(R-CTOP方案)治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤的疗效及不良反应,分析影响疗效的相关因素.方法:回顾性分析我院35例经病理证实为CD20+的B细胞非霍奇金淋巴瘤患者的临床资料,评估R-CTOP方案化疗的疗效及不良反应,分析性别、年龄、疾病分期、病理类型、LDH水平及IPI评分等影响疗效的相关因素.结果:35例患者中33例可评价疗效,其中完全缓解(CR)17例(51.5%),部分缓解(PR)11例(33.3%),有效率(CR+PR)84.8%.23例初治患者中,CR13例(56.5%),PR 8例(34.8%),有效率(CR+PR)91.3%;10例复发难治患者中,CR4例(40%),PR3例(30%),有效率70%.疗效与性别、疾病分期、病理类型、LDH水平及IPI评分等因素无显著相关,年龄对疗效有一定影响(P=0.012).35例患者中无治疗相关死亡,不良反应主要为骨髓抑制(Ⅲ～Ⅳ度白细胞下降32.1%),心脏毒性和脱发较轻,主要为Ⅰ～Ⅱ级反应.其它不良反应经对症处理后均可耐受.结论:R-CTOP方案治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤有效率高且不良反应轻微,可作为治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤特别是老年非霍奇金淋巴瘤患者的优先选择。
阿霉素作为CHOP方案的基本用药，是治疗非霍奇金淋巴瘤的一线药物。但其毒副作用较大，特别是心脏毒性使其应用受限。大量基础和临床研究表明，吡柔比星（THP）的抗癌活性优于或相当于ADM，但其心脏毒性、脱发、骨髓抑制等毒副反应却较ADM明显减低。我科2003年12月至2006年12月应用美罗华联合CTOP方案治疗B细胞淋巴瘤35例，取得了较好的疗效，且不良反应较低，现报告如下。
1 材料与方法
1.1 一般资料
2003年12月至2006年12月我科共35例患者接受R－CTOP方案化疗，均经病理学检查确诊为B细胞淋巴瘤，CD20阳性。其中男性20例，女性15例，年龄16－77岁，中位年龄55岁。初治25例（71.4％）；复发难治 10例（28．6％），均接受过 CHOP或类似的一线方案化疗，平均化疗周期为4个，其中7例化疗后疾病进展，3例化疗后疾病稳定。35例患者中2例因术后无阳性病灶无法评价疗效，余33例均可评价疗效。按Ann Arbor标准进行临床分期，分期检查包括详细病史、全身体格检查、乳酸脱氢酶（LDH）、胸片CT检查及骨髓穿刺检查。除此以外还进行血常规、肝肾功能、心电图检查以评估患者的体质状况。所有病例按ECOG一般状况分级都在0－2级之间。患者的临床病理资料见表1。
1.2 治疗方法
所有患者化疗前均详细询问病史及行相关检查，评价心肝肾等脏器功能，无化疗禁忌证给予R－CTOP方案化疗，具体用法：美罗华375mg/m2在生理盐水中稀释至1mg/mL静脉滴注，首次输注开始速度为30滴/min，余量滴注大于6－8小时，每周期化疗前1天应用；美罗华应用前30min静脉注射地塞米松5mg、肌肉注射苯海拉明40mg。化疗方案用法：环磷酰胺（CTX）750mg/m2，第1天静脉滴注;吡喃阿霉素（THP） 40－50m/m2，第1天静脉滴注；长春新碱（VCR）1．4mg/m2，最大量不超过 2mg，第1天静脉滴注；泼尼松（PDN）100mg/d，口服，第1-5天。化疗期间辅以止吐、水化、碱化等治疗，21－28人重复。对于化疗后出现III－IV度白细胞或中性粒细胞计数降低者给予G－CSF（粒细胞集落刺激因子）治疗，有感染灶或发热时，寻找敏感抗生素，同时联合应川广谱抗生素；出现III－IV度血小板计数下降时注射IL-11或输注单采血小板。
1.3 疗效及毒性评价标准
疗效评价采用RECISI”标准，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD）。毒副反应按照WHO评价标准进行评估，分为0级（无）。I级（轻度）、II级（中度）、III级（重度）和IV级（威胁患者生命）。
1.4 统计学方法
以Spss10.0对统计软件包进行统计学分析，采用列联表X2检验比较年龄、疾病分期、病理类型、LDH水平及IPI评分等影响疗效的相关因素。
2 结果
2．1 疗效分析
35例患者共接受148个周期R-CTOP方案化疗，平均4（2-8）个周期。可评价疗效的33例患者中，总有效率（CR＋PR）为 84.8％，其中CR17例（51．5％〕，PR11例（33.3％），SD2例（6．1％）PD3例（9．l％）。分层统计，23例初治患者中，有效率91.3％，其小CR13例（56．5％），PR8例（34.8％）； 10例复发难治患者中，有效率70%，其中CR4例（40％），PR3例（30％）。比较可能相关因素对近期疗效的影响（表1）。结果提示年龄（P=0.012）可能对近期疗效有一定影响，而性别（P=0.451）、病理类型（P=0.298）、临床分期（P=0346）、LDH水平（P=0.451）、IPI评分（P＝0231）等问素与近期疗效无显著相关。
2.2 不良反应
2.2.1 血液学毒性 35例患者中有24例化疗后出现骨髓抑制，其中I－II度15例（53．6％），III-IV度9例（32.1％）。2例发生粒细胞减少性发热，应用刺激因子后粒细胞升至正常，未出现严重感染。
2.2.2 非血液学毒性 心脏毒性：35例患者中，化疗前心电图异常的10例患者（主要为心肌缺血和窦性心律失常），化疗后无1例加重。化疗前心电图正常的25例患者，化疗后7例出现不同程度心电图异常，其中房早2例，ST－T改变、心肌缺血3例，左室高电压2例，均未因此中断治疗。
其他常见不良反应：全组患者消化道反应较轻，有3例出现恶心，1例出现轻度呕吐。化疗前肝功能异常的5例患者，化疗后无1例加重，肝功能正常的30例患者，化疗后有2例出现轻度的转氨酶升高。11例出现脱发，均为I－II级。
输液相关不良反应：轻至中度发热1例，伴畏寒、寒战、高热2例，皮疹1例，血压下降1例，胸闷1例，以上反应均在首次输注美罗华时产生，经停输美罗华或减慢输注速度即可缓解，重者进行抗过敏处理后好转，上述不良反应在后续输注美罗华过程中未再出现。全组不良反应发生情况见表2。
3 讨论
非霍奇金淋巴瘤是原发于淋巴组织的恶性肿瘤，其发病率及病死率在我国均有不断增长的趋势，目前治疗方案主要是化疗及放疗。CHOP方案治疗非霍奇金淋巴瘤的有效率为40％－55％，长期生存率为30％－35％，部分患者缓解后存在复发。以利妥昔单抗联合CHOP方案的免疫化疗已成为B细胞淋巴瘤治疗的新标准。
利妥昔单抗（Rituximab，商品名美罗华）是针对B细胞CD20抗原的一种人／鼠嵌合型单克隆抗体，能特异性与CD20结合导致B淋巴细胞溶解，抑制其增殖，诱导B细胞凋亡和提高肿瘤细胞对化疗的敏感性。1997年被美国食品与药品管理局（FDA）首次批准用于治疗难治或复发的惰性淋巴瘤。VOSE JM等报道美罗华联合CHOP方案治疗初治的侵袭性淋巴瘤，有效率为94％，其中完全缓解率61％。黄慧强等报道合美罗华方案治疗复发耐药的B细胞性淋巴瘤患者，有效率为68．8％，完全缓解率为40．6％。杜芹等报道美罗华联合化疗的有效率为70％，完全缓解率为20％，部分缓解率50％。我们采用R－CTOP方案治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤，可评价疗效的33例患者中，有效率84．8％，完全缓解率51．5％。分层统计，23例可评价疗效的初治患者中，有效率91.3％，完全缓解率56．5％，10例复发难治患者中，有效率70％；完全缓解率40％。10例惰性淋巴瘤患者中，有效率80％，完全缓解率50％，23例侵袭性淋巴瘤患者中，有效率87％，完全缓解率52．2％。说明患者对R－CTOP方案的反应较好。
阿霉素（adriamycin，ADM）是治疗非霍奇金淋巴瘤的关键药物，具有抗瘤谱广、抗癌活性高的特点。但是由于其慢性剂量累积性心脏毒性，限制了临床上的广泛和长期使用。吡桑比星（THP）是阿霉素（ADM）的异构体，其结构是在ADM的氨基糖部分4，位的结构上加入了一个吡喃基，使得THP的脂溶性增加，能迅速透过细胞膜进人细胞，再进人细胞核，通过抑制DNA聚合酶αβ或嵌人DNA双螺旋链干扰细胞有丝分裂，从而达到显著的细胞杀伤作用。药代动力学表明，THP在血浆中清除速度远较ADM快，心脏内浓度较低，故其心脏毒性较轻。
本研究观察到的毒副作用主要为骨髓抑制，35例患者中III-IV度9例（32．1％），在G－CSF支持下，患者均能完成治疗。2例患者出现粒细胞减少性发热，未出现严重感染。化疗前心电图轻度异常的患者，化疗后未出现心脏进一步损害。说明该药的心脏毒
性较低，即使有心电图轻度异常者也能安全使用。
此外，既往用过意环类药物的患者，用THP后亦未出现严重心脏损害。文献报道THP的剂量累积毒性为1000mg/m2，明显高于ADM的550mg/m2。说明患者对THP耐受较好。
许多因素可能影响美罗华治疗惰性淋巴瘤的疗效和预后，但目前研究结论不一。本研究提示疗效与性别、疾病分期、病理类型、LDH水平及IPI评分等因素无显著相关，年龄对疗效有一定影响（P＝0.012）。
综上所述，R－CTOP方案治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤患者的疗效和R－CHOP方案相当，未增加心脏等毒副反应，安全性较好。随着老龄人口和高龄非霍奇金淋巴瘤患者的逐渐增多，将会得到更加广泛的应用。
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